Համակարգիչ, քիմիական տարբեր միացությունների ու վիրուսների միլիոնավոր եռաչափ պատկերներ․ գիտնականները այս ամենից ստանում են թեկնածու մոլեկուլներ, որոնք կարող են ապագայում դեղամիջոցներ դառնալ։
Դեղերը նախկինում բուսական էին, 19-րդ դարից խաղի մեջ մտան քիմիական տարրերը։ Այդ ժամանակ էլ դեղ ստեղծելը կա՛մ բախտի հարց էր, կա՛մ պետք էր տասնյակ տարիներով լաբորատորիաներում փորձեր անել՝ այս կամ այն հիվանդության դեմ արդյունավետ թեկնածու դեղամիջոցներ հայտնաբերելու համար։ Հաշվողական կենսաբանությունը փոխել է խաղի կանոնները․ այժմ գիտնականները հարյուրհազարավորի փոխարեն կարող են կենտրոնանալ անհամեմատ ավելի քիչ, օրինակ՝ 10 միացության վրա։
Հաշվողական մեթոդներով դեղամիջոցների թեկնածուների որոնման մեջ մասնագիտացած Denovo Sciences ընկերությունը և Մոլեկուլային կենսաբանության ինստիտուտի Հակավիրուսային դեղամիջոցների հայտնաբերման լաբորատորիան բացահայտել են գրիպի մի քանի ենթատեսակների դեմ միաժամանակ պոտենցիալ արդյունավետ աշխատող 10 քիմիական միացություն։ Այդ միացությունների ֆիլտրման մասին է հետազոտողների՝ Frontiers in Pharmacology ամսագրում հրապարակված հոդվածը։
Գրիպի վիրուսի պատճառով աշխարհում տարեկան միջինում 470 000 մարդ է մահանում։ Վիրուսը զարգանում է, մուտացվում, առաջանում են նոր ենթատեսակներ, որոնք գործող դեղերի հանդեպ դիմացկունություն են ձեռք բերում։ Այդ է պատճառը, որ ժամանակի հետ դեղերի նոր թեկնածուներ գտնելու անհրաժեշտություն է առաջանում։
Հոդվածի առաջին հեղինակ, Denovo Sciences-ի հաշվողական կենսաբան Սմբատ Գևորգյանը «Ինֆոքոմի» հետ զրույցում նշում է, որ գրիպի բոլոր ենթատեսակների դեմ աշխատող դեղ հայտնաբերելը գնալով ավելի մեծ մարտահրավեր է դառնում գիտնականների համար, քանի որ վիրուսի նոր ենթատեսակները բավականին արագ են առաջանում։
Գիտնականը հիշում է՝ 2-3 տարի առաջ են սկսել ուսումնասիրությունները, սահմանել գիտական խնդիրը ու մի քանի փուլերով ֆիլտրել մոտ 500 000 քիմիական միացություններ։ Արդյունքում առանձնացրել են դրանցից 10-ը, որոնք արդեն պետք է կենսաքիմիական մակարդակում փորձարկել լաբորատորիայում։
Հակավիրուսային միջոցներ ստանալու համար նախ պետք է բազմաթիվ քիմիական միացություններ փորձարկել վիրուսի դեմ։ Ինչպե՞ս է դա արվում։ Երբ վիրուսի «առաջին հատիկը» հայտնվում է օրգանիզմում, այն պետք է բազմանա։ Գրիպի դեպքում վիրուսի բազմացման համար պատասխանատու է նեյրամինիդազ անունով սպիտակուցը։ Այն օգնում է նոր ստեղծված վիրուսներին «կտրվել» վարակված բջջից և տարածվել օրգանիզմում։ Հակավիրուսային միջոցներ ստեղծելիս գիտնականները թիրախավորում են հենց այս սպիտակուցը և փորձում են այն «քարկապել»՝ թույլ չտալով բազմացումն ու տարածումը։
Ինչպես բոլոր սպիտակուցների, այնպես էլ գրիպի վիրուսի բազմացման համար պատասխանատու նեյրամինիդազի ներսում կա մի հատված, որը կոչվում է կապող գրպանիկ (binding pocket)։ Սա, կարելի է ասել, թույլ հատված է, որի միջոցով դեղամիջոցը կարող է կապվել սպիտակուցի հետ ու հակազդել դրան։ Այսինքն՝ գիտնականներին անհրաժեշտ է գտնել մոլեկուլներ, որոնք «կտեղավորվեն» այս գրպանիկում ու հնարավորինս երկար կմնան, որպեսզի արդյունավետ կերպով ազդեն վիրուսի վրա։
Սա՝ իրական կյանքում, իսկ Սմբատ Գևորգյանն ու գործընկերները գրպանիկում «լավ տեղավորվող» քիմիական միացությունների կամ, որ նույնն է, լիգանդների արդյունավետ տարբերակներ են գտնում ոչ թե լաբորատորիայում, այլ համակարգչի դիմաց նստած։ Ո՛չ պոտենցիալ դեղամիջոցները, ո՛չ էլ վիրուսները թվային չեն, բայց հնարավոր է դրանց եռաչափ մոդելները «պայքարի մեջ դնել միմյանց դեմ»։
Սմբատ Գևորգյանը մանրամասնում է՝ իրենք վերցրել են գրիպի վիրուսի՝ կառուցվածքով միմյանցից տարբերվող մի քանի տեսակների՝ A ենթատեսակի 2 շտամերի և B ենթատեսակի եռաչափ մոդելներ։ Գիտնականների ձեռքի տակ էին նաև բաց շտեմարաններում հասանելի մոտ կես միլիոն քիմիական միացությունների եռաչափ մոդելներ, որոնք նրանք «ներդրեցին» վիրուսի տարբեր տեսակների մոդելներում։
Այս գործընթացն ավելի լավ հասկանալու համար պատկերացրեք, որ հաճախ եք կորցնում Ձեր բանալիների խուրձը և ցանկանում եք մի ճկուն բանալի ստեղծել, որը կբացի, օրինակ, և՛ տան, և՛ ավտոտնակի, և՛ ամառանոցի դուռը։ Դուք փորձում եք հասկանալ, թե ինչ տեսք ունեն այս երեք դռների կողպեքները, և ըստ այդմ` բանալիներից ֆիլտրում եք, օրինակ, նրանք, որոնք նախատեսված են շատ մեծ կամ կլոր անցքերի համար, քանի որ դրանք Ձեր դռներից ոչ մեկին չեն համապատասխանում։
Գրիպի վիրուսի դեմ արդյունավետ մոլեկուլներ գտնելու համար էլ հաշվողական կենսաբանները ֆիլտրեր են կիրառում։ Համապատասխան ծրագիրը վիրուսի ընտրված ենթատեսակներից յուրաքանչյուրի գրպանիկի վրա հերթով տեղադրում է հազարավոր մոլեկուլների եռաչափ մոդելները։ Նախ անհրաժեշտ է, որ միացությունները տեղավորվեն գրպանիկի ակտիվ կենտրոնում։ Բայց միայն տեղավորվելը բավարար չէ։ Թիրախի՝ նեյրամինիդազ սպիտակուցի բաղկացուցիչ մաս են կազմում նրա գործունեության համար կարևոր նշանակություն ունեցող երկու ամինաթթուններ, որոնք գտնվում են կապող գրպանիկի տարբեր հատվածներում։ Ստուգվող քիմիական միացությունները պետք է հնարավորինս մոտ լինեն երկուսին էլ՝ արդյունավետ աշխատելու համար։ Այս փուլում գիտնականները քիմիական միացությունների մեծ բազայից ֆիլտրեցին ամենահաջող մի քանի հարյուրը և անցան հաջորդ փուլին։
Վերադառնանք բանալիների օրինակին։ Հիմա պատկերացնենք՝ գտել եք բանալիներ, որոնք Ձեր կողպեքների կառուցվածքներին համապատասխան են, բայց դեռ չեք փորձել դրանցով դռները բացել։ Նույն կերպ առանձնացված մոլեկուլները գիտնականները անցկացրին մեկ այլ ֆիլտրով։ Այս անգամ պետք էր ավելի երկար ստուգել լիգանդի վարքը գրպանիկում՝ հասկանալու՝ արդյո՞ք այն ամուր կապված մնում է գրպանիկին, թե՞ որոշ ժամանակ անց անկայուն է դառնում ու պոկվում դրանից։ Այս գործընթացը կոչվում է մոլեկուլային դինամիկայի սիմուլյացիա։
Եթե քիմիական միացությունը դուրս չի թռչում, կայուն մնում է գրպանիկում, ուրեմն անցնում է հաջորդ՝ խաչաձև ստուգման փուլ։
Հիշենք, որ Դուք ունիվերսալ բանալի էիք փնտրում, հետևաբար՝ պետք է նույն բանալիները ստուգեք երեք կողպեքների վրա էլ։ Դրա համար կա խաչաձև ստուգման հնարավորություն․ գիտնականները վերջին փուլում մնացած բոլոր միացությունները կրկին վիրտուալ իրականությունում փորձարկեցին վիրուսի ընտրված երեք շտամերի վրա։ Այսպես հնարավոր դարձավ ունենալ թեկնածու դեղամիջոցների ցանկ, որոնք առավելագույնս արդյունավետ են և՛ A ենթատեսակի 2 շտամերի, և՛ B ենթատեսակի դեմ։
Վերջում մնաց 10 քիմիական միացություն, բայց ինչպես բանալու դեպքում, այստեղ էլ կարևոր է «մետաղի որակը»՝ բաղադրությունը։ Պոտենցիալ հակավիրուսային միջոցը կարող է շատ լավ լուծել իր առաջադրանքը, օրինակ՝ կանխել գրիպի վիրուսի տարածումը, սակայն կարող է նաև կողմնակի վնասակար ազդեցություն ունենալ օրգանիզմի համար։ Այս փուլում նույնպես գիտնականներին օգնեցին համակարգիչները․ նրանք կիրառեցին ծրագիր, որի հիմքում գործում է մեքենայական ուսուցման մոդել, որը, հաշվի առնելով միացությունների մի շարք չափանիշներ, ստուգում է դրանց հատկանիշները, օրինակ՝ արդյո՞ք թունավոր են մարդու համար, թե՞՝ ոչ։ Վերջում գիտնականները ստացված 10 մոլեկուլները դասակարգեցին՝ ըստ արդյունավետության։
Սմբատ Գևորգյանն ընդգծում է, որ միացություններից երեքն ամենաարդյունավետն էին՝ ըստ իրենց հաշվարկների։ Գիտնականի խոսքով՝ հատկանշական է, որ ամենից արդյունավետ միացությունը կառուցվածքային շատ մեծ նմանություն ունի գրիպի դեմ արդեն գոյություն ունեցող զանամիվիր կոչվող դեղամիջոցի հետ։
«Սա կարևոր էր երկու պատճառով։ Նախ, դա ցույց տվեց, որ մեր հաշվարկային մոտեցումը մեթոդաբանական և գիտական տեսանկյունից շատ հիմնավոր է և կարողանում է վեր հանել իրականում խոստումնալից քիմիական կառուցվածքներ։ Երկրորդ, դա հուշում է, որ մեր մեթոդը կարող է ոչ միայն «տեսականորեն գեղեցիկ» արդյունքներ տալ, այլև հայտնաբերել արդեն դեղաբանական արժեք ունեցող քիմիական ընտանիքների նոր անդամներ»։
Ինչո՞ւ գիտնականների ֆիլտրած մոլեկուլները պոտենցիալ ունեն դեղամիջոց դառնալու։ Սմբատ Գևորգյանը բացատրում է, որ դիտարկումների արդյունքում նկատեցին՝ լավագույն թեկնածուները կապվում էին թիրախի կոնկրետ հատվածների հետ։
Էվոլյուցիոն առումով նեյրամինիդազ սպիտակուցը ունի կենսունակության համար շատ կարևոր և պակաս կարևոր մասեր։ Շատ կարևորները ավելի քիչ են մուտացվում, հակառակ դեպքում կազդեն վիրուսի կենսապահովման վրա։ Քիչ կարևոր մասերը այդպիսի ազդեցություն չունեն։ Երբ դեղը ուղղված է այս քիչ կարևոր մասերին, դրանց արագ մուտացիան դեղերին «դուրս է թռցնում» գրպանիկից, և վիրուսը բազմանում է։ Իսկ գիտնականների ստացած թեկնածուները կապվում են հենց կարևոր հատվածներին և ավելի երկար են մնում գրպանիկում։
Գիտնականներն, այսպիսով, նեղացրին քիմիական միացությունների ցանկը, որոնք պետք է փորձարկել պոտենցիալ դեղամիջոցներ գտնելու համար։ Հիմա հերթը լաբորատորիայինն է․ հենց լաբորատոր փորձերի արդյունքում ստացված տասը մոլեկուլները պետք է էկրանից գան իրական աշխարհ, որտեղ նախ բջիջների վրա, այնուհետև կենդանիների և մարդկանց մասնակցությամբ փորձարկումները կհաստատեն այս դեղամիջոցների արդյունավետությունն ու անվտանգությունը վիրտուալ իրականությունից դուրս։
Լուսանկարները՝ Սարգիս Խարազյանի
Կարդացեք նաև «Հանրագիտ» շարքի նախորդ հոդվածը՝ «Մշակութային ցեղասպանություն՝ Դեր Զորից մինչև Շուշի | Հանրագիտ»
«Հանրագիտ» շարքն իրականացվում է «Երիտասարդ գիտնականների աջակցության ծրագրի» (ԵԳԱԾ) ֆինանսավորմամբ։
