Հակավիրուսային դեղամիջոցների թեկնածուներ փնտրելիս թիրախի ճիշտ կառուցվածքի ընտրությունը կարևոր է․ Denovo Sciences-ի թիմը նոր բացահայտում ունի

Կորոնավիրուսային հիվանդություն առաջացնող SARS-CoV-2 վիրուսի թիրախների ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ այդ թիրախների որոշ կառուցվածքներ տարբերություններ ունեն։ Դեղամիջոցների հայտնաբերման նախնական փուլում, երբ համակարգչային ծրագրերի օգնությամբ դեղամիջոցների թեկնածու քիմիական միացություններ են ընտրվում, այդ տարբերությունները կարող են հանգեցնել սխալ հաշվարկների։  Այս ուսումնասիրությունն իրականացրել է Denovo Sciences հայկական ընկերությունը, որը զբաղվում է մեքենայական ուսուցման կիրառությամբ դեղամիջոցների թեկնածու քիմիական միացությունների հայտնաբերմամբ։ Ընկերության թիմի ուսումնասիրության արդյունքները հրապարակվել են Scientific Reports ամսագրում։   Վիրուսին հաղթելու համար պետք է ճիշտ թիրախ ընտրել  Որպեսզի հասկանանք, թե Denovo Sciences-ն ինչպես է եկել այս բացահայտմանը, նախ պիտի պատկերացում կազմենք այն մասին, թե ինչպես են գործում հակավիրուսային դեղամիջոցները։ Երբ մենք վարակվում ենք որևէ վիրուսով, մեր օրգանիզմում վիրուսը սկսում է կիսվել ու բազմանալ, նրա կրկնօրինակները վարակում են այլ բջիջների՝ առաջացնելով տարբեր հիվանդություններ կամ բարդություններ։ Օրգանիզմում վիրուսների բազմացմանը նպաստում են դրանց մաս կազմող հատուկ մակրոմոլեկուլները՝ սպիտակուցները։ Կորոնավիրուսային հիվանդություն առաջացնող SARS-CoV-2-ի դեպքում այդ սպիտակուցն է Mpro-ն (main protease, հայերեն՝ հիմնական պրոտեազ)։ Որևէ վիրուսի դեմ արդյունավետ դեղամիջոց գտնելու ճանապարհին գիտնականները նախ այդ վիրուսում թիրախ են ընտրում, որի գործունեության արգելակումը կխանգարի վիրուսին բազմանալ ու տարածվել։ SARS-CoV-2-ի դեպքում այդ թիրախներից մեկը հենց Mpro-ն է, քանի որ եթե այս սպիտակուցն արգելակվի, այն չի կարողանա օգնել վիրուսին բազմանալ։ Որպեսզի քիմիական որևէ միացություն կարողանա ազդել վիրուսի թիրախային սպիտակուցի վրա, պիտի կապվի այդ սպիտակուցին ու փոխազդի նրա հետ։ Սպիտակուցներն ունեն փոսանման հատուկ հատված, որը կոչվում է կապող գրպանիկ (binding pocket): Քիմիական միացությունները սպիտակուցին հասնելիս տեղավորվում նրա կապող գրպանիկում, փոխազդում սպիտակուցի հետ և ազդում նրա ակտիվության վրա։ Սպիտակուցին կապվող քիմիական միացությունները կոչվում են լիգանտ։   Դեղամիջոցների պոտենցիալ թեկնածուների ընտրությունը Պոտենցիալ արդյունավետություն ունեցող քիմիական միացություններ գտնելու նպատակով գիտնականներն օգտագործում են համակարգչային ծրագրեր․ նրանք համակարգչային ծրագրում մուտքագրում են վիրուսի թիրախային սպիտակուցի կառուցվածքը, այնուհետև այնտեղ վերբեռնում են քիմիական այնպիսի միացություններ, որոնք պոտենցիալ ունեն կապվելու այդ թիրախի հետ։ Համակարգչային ծրագիրն այդ տվյալների հիման հաշվարկում ու կանխատեսում է, թե որ միացությունների դեպքում է  թիրախային սպիտակուցին կապվելու հավանականությունն ավելի մեծ։ Այս գործընթացը կոչվում է վիրտուալ սկրինինգ։ Վիրտուալ սկրինինգի արդյունքում կրճատվում է այն միացությունների քանակը, որոնք գիտնականները պետք է լաբորատորիայում սինթեզեն ու վիրուսների դեմ կիրառեն՝ հասկանալու դրանց արդյունավետությունն իրական կյանքում։ Այստեղ, սակայն, մի կարևոր նրբություն կա․ միևնույն սպիտակուցը կարող է ունենալ տարբեր բյուրեղային կառուցվածքներ, ավելի պարզ ասած՝ նրա բաղկացուցիչ մասերը տարածության մեջ կարող են տարբեր կերպ դասավորված լինել՝ պայմանավորված մի շարք հանգամանքներով (ջերմաստիճան, լիգանտի հետ փոխազդեցություն և այլն)։   Mpro սպիտակուցի 342 կառուցվածքներից մի քանիսի դեպքում ծրագիրը սխալվում է Իր հերթական աշխատանքի ընթացքում, որի նպատակն է գտնել բոլոր կորոնավիրուսների դեմ ընդհանուր դեղամիջոցի թեկնածու քիմիական միացություններ, Denօvo Sciences ընկերության թիմը պարզել է, որ կորոնավիրուսի թիրախային Mpro սպիտակուցի որոշ կառուցվածքներ տարբերություններ ունեն, որոնց պատճառով վիրտուալ սկրինինգի ծրագրերը չեն կարողանում ճիշտ հաշվարկել, թե քիմիական որ միացությունները կարող են կապվել այս սպիտակուցին և ազդել դրա վրա։ Հասկանանք՝ որն է պատճառը։ Սպիտակուցների տվյալների բանկում կան Mpro սպիտակուցի 1374 կառուցվածքների մասին տվյալներ: Այս ցանկից Denօvo Sciences-ի թիմն առանձնացրել է սպիտակուցի 342 ամբողջական բյուրեղային կառուցվածքներ (ամբողջական են համարվում այն կառուցվածքները, որոնք արդեն կապված են լիգանտի հետ և կարող են լիգանտի հետ փոխազդեցության արդյունքում կառուցվածքային փոփոխությունների ենթարկված լինել): Հաջորդիվ նրանք վիրտուալ սկրինինգի երեք ծրագիր են ընտրել, որոնցով հաշվարկել են տարբեր լիգանտների՝ այս կառուցվածքներին կապվելու հավանականությունը։ Սպիտակուցների տվյալների բանկից թիմը վերցրել է 297 լիգանտ, որոնք իրական կյանքում արդեն իսկ կարողացել են կապվել Mpro-ի այդ կառուցվածքներին։ Հետևաբար՝ վիրտուալ սկրինինգի ծրագրերը պետք է կանխատեսեին, որ այս լիգանտները սպիտակուցին կապվելու մեծ հավանականություն ունեն։  Ընկերության թիմը վեցրել է ևս 8910 քիմիական միացություններ, որոնց մասին տվյալները փաստում են՝ դրանք Mpro սպիտակուցին կապվելու հավանականություն չունեն, այսինքն՝ կեղծ թեկնածուներ են։ Այս միացությունների դեպքում ծրագրերը պիտի բացասական արդյունք ցույց տային։  Սակայն վիրտուալ սկրինինգի արդյունքում պարզ է դարձել, որ որոշ կառուցվածքների դեպքում ծրագրերը սխալ կանխատեսումներ են անում, այսինքն՝ իրական կյանքում արդեն իսկ հայտնի է, որ այս կամ այն լիգանտը կարող է կապվել Mpro սպիտակուցի որևէ կառուցվածքի, սակայն ծրագիրը կանխատեսում է, որ այն չի կարող կապվել այդ կառուցվածքին։    Սպիտակուցային որոշ կառուցվածքներ փոփոխված  են Հասկանալու համար, թե ինչու են Mpro սպիտակուցի որոշ կառուցվածքների դեպքում ծրագրերը սխալվում, Denovo Sciences-ի թիմը վիզուալացրել է այդ կառուցվածքների այն հատվածները, որտեղ լիգանտը կապվում է սպիտակուցին։ Այս հատվածների ավելի մանրամասն ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ սպիտակուցային այն կառուցվածքները, որոնց դեպքում ծրագրերը սխալ կանխատեսումներ են արել, երկու տարբերություն ունեն։ Որոշ կառուցվածքների դեպքում այդ տարբերությունը հետևյալն է․ դրանց այն հատվածներում, որտեղ լիգանտը կապվում է սպիտակուցին, սպիտակուցների բաղկացուցիչ որոշ մասերի դասավորվածության փոփոխության պատճառով մի ենթահատված բացակայում է։ Բացակայող ենթահատվածի պատճառով լիգանտի և սպիտակուցի կապվող հատվածի միջև հեռավորությունն այս կառուցվածքներում մեծանում է։ Կառուցվածքային հենց այս փոփոխության պատճառով է, որ վիրտուալ սկրինինգի ծրագրերը սխալ կանխատեսում են իրականացրել։ Մի քանի սպիտակուցային կառուցվածքներում էլ, ընդհակառակը, տարբերությունն այն է, որ սպիտակուցի բաղկացուցիչ մասերի դասավորվածության արդյունքում, կապող գրպանիկից բացի, առաջացել է ավելորդ ենթագրպանիկ, լիգանտները եկել ու տեղավորվել են այդտեղ։ Հետևաբար՝ ծրագիրը չի կարողացել ճիշտ կանխատեսում անել, քանի որ այն հաշվարկում է լիգանտի՝ հենց հիմնական կապող գրպանիկում տեղավորվելու հավանականությունը։ Սա նշանակում է, որ եթե վիրտուալ սկրինինգի փուլում որպես թիրախային սպիտակուց ընտրվեին այս տարբերություն ունեցող կառուցվածքները, համակարգչային ծրագրերը սխալ կանխատեսումներ էին անելու, ինչն ազդելու էր թեկնածու դեղամիջոցների հայտնաբերման գործընթացի արդյունավետության վրա։ Այսպիսով, հետազոտությունը ցույց է տալիս, որ վիրտուալ սկրինինգի միջոցով թիրախային սպիտակուցին կապվող և դրա վրա ազդող քիմիական միացություններ փնտրելիս պետք է ուշադրություն դարձնել, թե սպիտակուցային ինչ կառուցվածքներ են ընտրվում, քանի որ լիգանտի հետ կապվելու արդյունքում սպիտակուցում տեղի ունեցած կառուցվածքային որոշ փոփոխություններն, ինչպես տեսանք, կարող են հանգեցնել սխալ կանխատեսումների։  Այս բացահայտումը կարևոր է վիրուսների դեմ թեկնածու դեղամիջոցներ փնտրելու գործընթացում, քանի որ կառուցվածքների սխալ ընտրությունը կարող է ազդել վիրտուալ սկրինինգի ծրագրերի տված արդյունքների ճշգրտության վրա։   Գլխավոր լուսանկարում՝ Mpro սպիտակուցն ու նրա կապող գրպանիկը (նկարը՝ Denօvo Sciences-ի) Աննա Սահակյան